La serie se desarrolla a partir de los sucesos ocurridos en la película del mismo nombre, Buffy, la cazavampiros de 1992, escrita y producida por Joss Whedon. El argumento gira en torno a la vida de Buffy Summers, una estudiante de instituto (y posteriormente universitaria) que es escogida por el destino para luchar contra las fuerzas del mal. En su labor recibe la ayuda de sus amigos Xander y Willow, del bibliotecario y mentor Giles y su presumida compañera de clase Cordelia Chase. A lo largo de la serie, otros personajes se involucran también a la historia.
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